Safiye Sultan'ın ölümü hakkında kesin bir bilgi bulunmamaktadır. Ancak, tarihsel kayıtlara göre, Safiye Sultan'ın 1618 veya 1619 yıllarında öldüğü tahmin edilmektedir. Ölüm nedeni hakkında net bir bilgi olmamasına rağmen, o dönemde yaygın olan doğal sebeplerden veya yaşlılığa bağlı rahatsızlıklardan kaynaklandığı düşünülmektedir. Safiye Sultan'ın ölüm yeri de kesin olarak bilinmemekle birlikte, İstanbul'da öldüğü kabul edilmektedir.
Safiye Sultan, Osmanlı İmparatorluğu tarihinde önemli bir figürdür ve Osmanlı%20İmparatorluğu içindeki gücü ve etkisiyle tanınır. Sultan III. Murad'ın eşi ve Sultan III. Mehmed'in annesi olarak, devlet işlerinde söz sahibi olmuş ve siyasi entrikalarda rol oynamıştır. Safiye Sultan'ın yaşamı ve ölümü, Osmanlı tarihinin karmaşık ve ilgi çekici bir parçasıdır.